Sharp R-120DW Manual do Utilizador descarregar pdf (Página 74)

2 Wirkstoffdesign

Durch enorme Fortschritte in der Strukturaufklärung von Proteinen mit Hilfe der

Röntgenstrukturanalyse oder der Kernresonanzspektroskopie sowie der

Weiterentwicklung leistungsfähiger Computermodelle ist auch immer mehr ein

rationales Design von Leitstrukturen möglich geworden.

[205]

Dabei werden generell

zwei Ansätze unterschieden: ein liganden- oder ein strukturbasiertes Drug Design.

Dem strukturbasierten Design von Inhibitoren geht eine bekannte dreidimensionale

Rezeptorstruktur voraus. Wichtig dabei ist, dass potentielle Bindungstaschen erkannt

und ihre Zusammensetzung identifiziert werden. Anhand solcher Strukturen werden

mögliche Liganden vorgeschlagen, welche nach Synthese auf ihre biologische

Aktivität getestet werden. Dazu gibt es zwei grundlegende Ansätze: Das Einpassen

kompletter Ligandenstrukturen in die Bindungstasche (Docking) und der schrittweise

Aufbau neuer Liganden unter Zuhilfenahme einer Simulation der Bindungstasche. Im

Rahmen eines solchen de novo Designs werden in der Bindungstasche neue

Leitstrukturen durch Verknüpfung vorher platzierter Atome oder Fragmente oder den

sukzessiven Aufbau eines Moleküls ausgehend von einer „Keimstelle“ erzeugt.

[206]

Die Informationen erfolgreicher Inhibitor-Kandidaten können für weitere

Optimierungen verwendet werden.

Ein ligandenbasiertes Design wird in der Regel angewendet, wenn keinerlei

dreidimensionale Information des Rezeptors existiert. Stattdessen stehen meist die

Strukturen unterschiedlich aktiver Verbindungen zur Verfügung. Nach einer

Konformationsanalyse wird ein so genanntes pharmakophores Modell generiert,

welches diejenigen Teile eines Moleküls darstellt, welche für dessen

pharmakologische Wirkung verantwortlich sind. Mit Hilfe dieses Pharmakophors

können Moleküldatenbanken auf potentielle neue Leitstrukturen durchsucht werden

und die Affinität dieser Verbindungen vorhergesagt werden.

2.4 Pharmakokinetik

Neben der Optimierung der Affinität von Leitstrukturen zu einem target ist es in der

präklinischen Arzneimittelentwicklung außerdem von großem Interesse bestimmte

Eigenschaften der potentiellen Kandidaten vorhersagen bzw. abschätzen zu können.

Um für einen Arzneistoff eine passende Darreichungsform und sinnvolle

Dosierungsempfehlungen zu entwickeln sind die pharmakokinetischen ADME-

Eigenschaften (absorption, distribution, metabolism, excretion) entscheidend. Die

1 2 ... 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 ... 332 333

Sem comentários

Sharp R-120DW Manual do Utilizador Página 74