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1 Alzheimersche Krankheit

die zu spaltende Bindung (scissile bond) durch eine von dem Enzym nicht-spaltbare

(non-cleavable scissile bond) Bindung zu ersetzen. Solche Übergangszustand-

Isostere sind vergleichbar mit der tetraedrischen Zwischenstufe (Abb. 1.7b) der

Hydrolyse von Amid-Bindungen, zeichnen sich aber dadurch aus, dass sie selbst

nicht hydrolisiert werden können. Es wird angenommen, dass Verbindungen mit

solchen „Nachahmungen“ der Zwischenstufe viel stärker an das Enzym binden als

die entsprechenden natürlichen Substrate. Einige solcher transition-state isosteres

sind in Abb. 1.8 dargestellt.

Hydroxyethylamine

Hydroxyethylene

reduzierte Amide

Difluorketone

Dihydroxyethylene

2-Hydroxypropylamine

Phosphinate

Hydroxyethylcarbonyl (Statine)

Hydroxymethylcarbonyl (Norstatine)

Abbildung 1.8. Strukturen der am häufigsten verwendeten transition-state isosteres.

1.5.2.1 Die β-Sekretase (BACE)

Das Verständnis der Etiologie von Morbus Alzheimer erlebte in den letzten Jahren

einen enormen Fortschritt. Von großer Bedeutung war dabei die Identifizierung und

Charakterisierung des Enzyms β-Sekretase (

-Site APP cleaving enzyme, synonym:

BACE1, Asp2, Memapsin2), welchem eine Schlüsselposition in der Amyloid-Kaskade

zugewiesen werden konnte.

[57-59]

Lange Zeit galt das amyloid precursor protein (APP)

als einziges natürliches Substrat der β-Sekretase, weshalb es das ideale Ziel einer

Wirkstoffentwicklung zu sein schien. Mit der Entdeckung der amyloid precursor-like

proteins (APLPs) sowie anderer Substrate (Sialyltransferase ST6Gal I, P-selectin

glycoprotein ligand-1 PSGL-1)

[60-62]

geriet diese Annahme ins Wanken. Doch die

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