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5 Design von Presenilin1-Inhibitoren durch Asparaginsäureaktivierung

elementarem Stickstoff (N

) zur Folge, wodurch sich ein hoch reaktives RCH

Carbokation bildet, welches als gutes Elektrophil wichtige katalytische Funktionen

alkylieren kann. Durch Einbau einer säurelabilen Diazogruppe ist deshalb die

irreversible Inhibition von PS1 denkbar.

F 14 LY41157513 DAPT

Abbildung 5.1. Strukturen der potenten γ-Sekretase-Inhibitoren DAPT (13) und Ly411575 (14).

Vergleicht man die Strukturen von DAPT (13) und LY411575 (14) (Abb. 5.1) mit den

zugehörigen Aktivitäten (20 nM für 13, <1 nM für 14), so hat es den Anschein, dass

die bei Verbindung 14 zusätzlich vorhandene Hydroxylgruppe über hydrophile

Interaktionsmöglichkeiten einen großen Beitrag zur gesteigerten Aktivität liefert. Eine

direkte Wechselwirkung dieser Funktionalität mit den Asparaginsäuren des aktiven

Zentrums liegt nahe, weshalb die Einführung einer Diazogruppe in das Ala-Phg-

Grundgerüst auf der N-terminalen Seite des Moleküls sinnvoll erscheint. Eine für

dieses Vorhaben mögliche Retrosynthese ist dem Schema 5.1 zu entnehmen.

Besondere Schwierigkeit liegt hierbei vor allem in der Einführung der Diazogruppe im

letzten Schritt. Als Startmaterialien kommen Z-geschütztes Glycin-Alanin (147) und

der tert-Butylester von Phenylglycin (148) in Frage. Diese können über

Standardpeptidkupplungen verknüpft werden.

Wie bereits erwähnt wurde, ist die genaue Interaktion von DAPT mit der γ-Sekretase

unbekannt. Zur Untersuchung der Wirkungsweise erscheint deshalb die Synthese

von Verbindungen mit säurelabilen Gruppen am C-Terminus ebenfalls sinnvoll.

O/jointfilesconvert/340772/bgleich die pH-Wert-Abhängigkeit und das individuelle pH-Optimum der Preseniline

bekannt ist, bleiben die pH-Werte in bestimmten Bereichen des Enzyms unklar.

Gerade die Verhältnisse im aktiven Zentrum sind von großem Interesse. Untersucht

man die pH-Wert-Abhängigkeit verschiedener säurelabiler Verbindungen in einem

wässrigen Testsystem, so kann diese mit dem relativen pH-Wert der enzymatischen

Spaltung der Preseniline in Verbindung gebracht werden.

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