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1 Alzheimersche Krankheit

den katalytischen Asparaginsäuren. Der 4-Fluorphenyl-Rest orientiert sich zur S

Tasche von BACE1, von der man bislang wusste, dass sie eher Wechselwirkungen

mit kleinen hydrophoben Gruppen bevorzugt. Die 4-Fluorphenyl-Gruppe kreiert auf

diese Weise eine S

-subpocket (S

), die bislang so noch nicht beobachtet werden

konnte. Eine weitere unübliche Eigenschaft betrifft die Aminopentylkette des

Moleküls. Anstatt Interaktionspartner für die prime-side des Enzyms zu sein, windet

sie sich zurück und trifft die S

-Tasche. Eine Weiterentwicklung vorangetrieben durch

diese Erkenntnisse, zielt darauf ab, durch Interaktionen mit den katalytisch

wirksamen Asparaginsäureresten die Aktivität steigern zu können. Durch

Verknüpfung eines Hydroxylamin-Motivs (11, Abb. 1.12) mit einem Isophthalamid-

Rückgrates konnte tatsächlich die Aktivität verbessert werden (IC

= 11 nM).

9 Elan (IC

= 200 nM)

O O

10 MSD (IC

= 1.4 µM)

O O

11 MSD (IC

= 11 nM)

Abbildung 1.12. Nicht-peptidische BACE-Inhibitoren.

[79]

1.5.2.2 Die γ-Sekretase

Anders als bei der β-Sekretase blieb die Struktur der γ-Sekretase lange Zeit

rätselhaft und die exakte Form ist bis heute nicht eindeutig geklärt.

Nach der Spaltung von APP durch BACE bzw. der α-Sekretase folgt eine unübliche

Prozessierung der membrangebundenen Fragmente C99 bzw. C83 von der γ-

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