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8 Ligandenbasiertes virtuelles Screening

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Abbildung 8.7. Verbindung 250 überlagert mit einem 4-feature pharmakophoren Modell. Aromatische

Region (braun), hydrophober Bereich (blau), Wasserstoffbrücken-Akzeptor (grün).

Beim Überlagern der Hypothesen mit den Verbindungen der höchsten Aktivität fällt

auf, dass jede dieser Verbindung einen zusätzlichen Wasserstoffbrücken-Akzeptor

beinhaltet, welcher bei der automatischen Generierung der Modelle nicht auftaucht.

Aus diesem Grund wurde bei einer Hypothese ein solches Merkmal manuell

eingefügt und ebenfalls zur Datenbanksuche eingesetzt. Dieses fünf

-feature

pharmakophoren Modell ist in Abb. 8.8 dargestellt.

Das virtuelle Screening wurde mit den in Kapitel 8.2 beschriebenen Kriterien und

einem

Minimum Fit von 3.5 für die vier-feature Hypothese sowie einem Wert von 4

bei dem fünf-

feature Modell durchgeführt. Auf diese Weise konnte eine Trefferliste

von 136 potentiellen Tau-Aggregations-Inhibitoren erhalten werden. Nach Sortierung

dieser Substanzen in verschiedene chemisch verwandte Gruppen wurden zufällig 19

Verbindungen ausgesucht, die in Kooperation mit der Gruppe um Eckhard

Mandelkow zur Validierung der Modelle auf ihre biologische Aktivität getestet

wurden.

Der biologische Test basiert auf einem Aggregations-Assay, welcher die Tatsache

ausnutzt, dass der Farbstoff Thioflavin-S (ThS) seine spektralen Eigenschaften

während der Aggregation von Tau verändert (Abb. 8.9).

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