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1 Alzheimersche Krankheit

Wechselwirkung mit dem Enzym ein, so dass sie oft ignoriert werden können, um

das Molekulargewicht des potentiellen Inhibitors zu reduzieren.

Die von Tang und Gosh synthetisierten Inhibitoren besitzen in ihrem Zentrum jeweils

ein Hydroxyethylen-Motiv, welches als nicht hydrolisierbare „Nachahmung“ der

Zwischenstufe funktioniert. Die verschiedensten anderen transition-state isosteres

wurden mit mehr oder weniger Erfolg von anderen Gruppen und Firmen auf ihre

BACE-Tauglichkeit untersucht. Trotz dieser Erfolge und Anstrengungen bei der

Entwicklung von BACE1-Inhibitoren blieben bis ins Jahr 2003 zwei große Hürden der

Wirkstoffentwicklung völlig unberücksichtigt: Das Potential zur Überwindung der Blut-

Hirn-Schranke und die orale Bioverfügbarkeit. Peptidische Inhibitoren zeigen zwar

eine große Selektivität, als pharmakologisch interessante Wirkstoffe kommen sie

jedoch selten zur Anwendung.

Einen ersten Schritt zu Inhibitoren mit einem geringeren peptidischen Charakter

machte Elan durch Einführung von Isophthalamiden in Verbindung 9 (Abb. 1.12).

Durch erfolgreiche Co-Kristallisation konnte gezeigt werden, dass dieser Rest ideal

mit dem S

-Bereich des Enzyms interagiert. Annähernd tausend Derivate dieses

Motivs mit verschiedensten Isosterengruppen wurden seither in der Patentliteratur

gesichert. Eine kleine Überraschung hielt die Kristallstruktur allerdings noch bereit.

Der Alkohol der Isosteren-Gruppe besitzt eine R-Konfiguration, eine Tatsache die

völlig konträr zu den bis dahin beobachteten BACE-Inhibitoren ist. Das sekundäre

Amin und der sekundäre Alkohol erkennen die Asparaginsäuren des aktiven

Zentrums in einer völlig unüblichen Weise. Das benachbarte Amin erhält scheinbar

ein Proton von Asp

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und platziert seinen 3-Methoxy-Benzylsubstituenten in die S

’-

Tasche. Eine der N-Propylgruppen des Isophthalamides besetzt den S

-Bereich und

zeigt zum Phenylring, der mit der S

-pocket interagiert.

Wissenschaftler von MSD gelang durch Anwendung eines neuartigen high

throughput screening (HTS) Verfahrens die Identifizierung einer 1,3,5–

trisubstituierten aromatischen Verbindung (10, Abb. 1.12). Es handelt sich dabei um

eine Aminopentyloxaacetamid-Klasse mit moderater BACE

1-Aktivität (IC

= 1–25

µM). Untersuchung eines Enzym/Inhibitor-Komplexes, welcher durch Co-

Kristallisation gewonnen werden konnte, zeigte die Interaktionen der Verbindung mit

den S

- und S

-Bereichen des aktiven Zentrums von BACE1. Es konnten keinerlei

Wechselwirkungen mit der S

’-S

’-Positionen des Enzyms festgestellt werden und

was noch verwunderlicher erschien, die Verbindung hat keinerlei direkten Kontakt mit

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