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2 Wirkstoffdesign

summieren. Bei zu nahem Kontakt kommt es zu einer stark abstoßenden

Wechselwirkung, die von 1/r

abhängt.

Außerdem wird der Ligandenbindungsprozess durch hydrophobe Wechselwirkungen

beeinflusst. Diese beschreiben das Bestreben zur Aggregation lipophiler Gruppen in

wässriger Lösung.

[192]

Hierzu werden auch Stapel (face to face) und T-förmige (edge

to face) Wechselwirkungen zwischen aromatischen Ringen gezählt.

[193]

Der

klassische hydrophobe Effekt ist durch eine hohe günstige Komplexierungsentropie,

welche auf der Verdrängung und Freisetzung geordneter Wassermoleküle beruht

und einen geringen enthalpischen Beitrag gekennzeichnet.

2.2.2 Beiträge durch Solvatation und Desolvatation

Die molekulare Erkennung zwischen zwei Molekülen findet in biologischen Systemen

in wässriger Umgebung statt. Wasser kommt daher – zusätzlich zu der im vorigen

Kapitel beschriebenen Rolle bei der Energetik von Wasserstoffbrückenbindungen –

eine besondere Funktion bei der Bildung von Protein-Ligand-Komplexen zu.

[194,195]

Wassermoleküle beeinflussen auf verschiedene Art und Weise die Funktion,

Dynamik oder Struktur von Protein und Ligand. Dabei ist es von entscheidender

Bedeutung, welche räumlichen Voraussetzungen für die Wassermoleküle vorhanden

sind.

Man unterscheidet i. A. drei verschiedene Typen von Wassermolekülen, die die

Bildung von Protein-Ligand-Komplexen in biochemischen Reaktionen

beeinträchtigen.

„Freies“ Wasser, welches über Wasserstoffbrücken tetraedrisch miteinander

koordiniert ist und so ein schnell fluktuierendes dreidimensionales Netzwerk

ausbildet, indem Wassermoleküle in ihrer Beweglichkeit nicht eingeschränkt sind,

steht in keinem direkten Kontakt zum Biomolekül.

Wasser an den molekularen Grenzflächen hydratisiert dagegen die biologischen

Makromoleküle mit polaren Gruppen an der Oberfläche über Dipol-Dipol-Kräfte.

Hydrophobe Bereiche auf der Proteinoberfläche zwingen dabei die Wassermoleküle,

eine mit a/jointfilesconvert/340772/bgewandten Wasserstoffbrücken angeordnete Struktur anzunehmen und

führen so zur Senkung der Entropie. Dadurch ist das System bestrebt, die

hydrophoben Flächen zu minimieren. Dieser auch als hydrophober Effekt

bezeichnete Prozess nimmt bei Proteinen großen Einfluss auf die Faltung und

Konformation. Außer der ersten, an das Molekül gebundenen Wasserhülle bilden

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