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1 Alzheimersche Krankheit

geringe Veränderungen im zentralen Nervensystem und lediglich kleine Fehler in der

Neuronenentwicklung.

[46,47]

Scheinbar übernehmen die mit dem APP verwandten

amyloid precursor like proteins (APLP1, APLP2) einige seiner Funktionen.

APP besitzt eine ähnliche Struktur wie die Integrine. Diese übernehmen Funktionen

bei der Zelladhäsion und Zellerkennung, weshalb für membrangebundenes APP

ähnliche Aufgaben diskutiert werden.

[48]

Möglicherweise spielt APP auch eine

entscheidende Rolle bei der neuronalen Differenzierung während der Entwicklung

von Nervenzellen im Gehirn.

[49,50]

Eine Lokalisation von APP in Synapsen spricht

zudem für eine Aufgabe bei der Neuritenextension bzw. bei der synaptischen

Transmission.

[46]

APP stellt die einzige Quelle für Aβ dar, jedoch unterliegen auch APLPs der

Prozessierung durch die α-, β- und γ-Sekretase. Die α-Sekretase, ein Mitglied der

ADAM-Familie (a disintegrin and metalloprotease) wahrscheinlich TACE (tumor

necrosis cleaving enzyme) oder ADAM10, hydrolisiert APP zwischen Lysin

687

und

Leucin

688

(bzw. Lysin

und Lysin

der Aβ-Domäne) (Abb. 1.4). Dabei entsteht neben

dem membrangebundenen C83-Fragment (ca. 10 kDa) ein lösliches sAPPα (ca. 90-

100 kDa). Diesem Bruchstück konnten in vitro Funktionen als Serin-Protease-

Inhibitor und als neuroprotektilem Faktor nachgewiesen werden.

[43]

Da die α-

Sekretase-Spaltung innerhalb der Aβ-Region stattfindet, wird die Entstehung von Aβ

verhindert. Die Bildung von sAPPα wird durch die elektrische Tätigkeit des Neurons

und der Aktivierung des muskarinen Acetylcholinrezeptors gesteigert. Eine erhöhte

sAPPα-Spaltungsrate scheint daher in direktem Zusammenhang mit der neuronalen

Aktivität zu stehen.

[1]

Das C83-Fragment kann durch die γ-Sekretase weiter

gespalten werden, indem die Peptidbindung von Val

711

oder die von Ile

713

hydrolisiert

wird (Abb. 1.4). Es entsteht das Fragment P3 (ca. 3 kDa) und eine intrazelluläre

APP-Einheit. Eine genaue physiologische Bedeutung konnte keinem dieser

Bruchstücke zugeordnet werden.

Für die Bildung von Aβ und somit der amyloiden Plaques ist ein anderer

Spaltungsweg von Bedeutung. Der Unterschied besteht in einer Primärspaltung von

APP durch die β-Sekretase (BACE) anstelle der α-Sekretase. BACE hydrolisiert APP

zwischen Met

671

und Asn

672

, dadurch entsteht neben einem sAPPβ-Fragment ein

membrangebundenes C99-Bruchstück (ca. 12 kDa). Eine darauf folgende

Prozessierung durch die γ-Sekretase führt letztendlich zur Ausbildung der Aβ-

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