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1 Alzheimersche Krankheit

bond durch ein so genanntes noncleavable isostere ersetzt wird. Die erfolgreiche

dreidimensonale Strukturaufklärung vieler Enzyme der letzten Jahre ermöglicht mehr

und mehr die Kombination mit einem receptor based drug design zur Verbesserung

der Leitstrukturen und der Entwicklung von neuen Protease-Inhibitoren.

Protease Funktion Krankheit

HIV-1-Protease

Renin

Thrombin

Tryptase

C5/C3 Konvertase

Cathepsin K

Rhinovirus 3C Protease

ACE

MMPs

TACE

HIV-Replikation

Erzeugung von Angiotensin I

Blutgerinnung

Phagocytose

Komplement-Aktivierung

Knochenresorption

Virale Replikation

Erzeugung von Angiotensin II

Rekonstruktion

der zellulären Matrix

Freisetzung von TNF-α

AIDS

Bluthochdruck

Schlaganfall

Asthma

Entzündungen

Osteoporosis

Erkältung

Bluthochdruck

Entzündungen, Krebs

Arthritis,

Multiple Sklerose

Tabelle 1.2. Beispiele von Proteasen, ihrer Funktion und Einfluss auf eine Erkrankung.

[55]

Im aktiven Zentrum von Aspartylproteasen befinden sich zwei Asparaginsäuren, mit

deren Hilfe polypeptidische Substrate, die im Allgemeinen aus 6-10 Aminosäuren

bestehen, gebunden werden. Viele Aspartylproteasen besitzen außerdem eine oder

mehrere so genannte „Flap“-Regionen, die den Inhibitor bzw. das Substrat in das

aktive Zentrum drängen, weitere Wechselwirkung mit ihm eingehen und somit Basis

für eine höhere Selektivität sein können.

[55]

Wie ein Scharnier bringt die „Flap“ das

Enzym nach der Substratbindung von dem offenen in einen geschlossenen Zustand,

wodurch das Substrat festgehalten und für die Proteolyse ausgerichtet wird.

[56]

Die meisten Proteasen sind außerdem sehr sequenzspezifisch, d.h. die Größe

hydrophober bzw. hydrophiler Bereiche des aktiven Zentrums definieren mögliche

Bindungsstellen mit Aminosäureresten von polypeptidischen Substraten. Eine

Standardnomenklatur benennt diese entsprechenden Substrat/Inhibitor-Seitenketten

(z.B. P

, P

’, P

’), die mit den korrespondierenden Enzym-„Subsites“ (z.B.

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