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8 Ligandenbasiertes virtuelles Screening

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Abbildung 8.8. Verbindung 246 überlagert mit einem 5-feature pharmakophoren Modell. Aromatische

Region (braun), hydrophober Bereich (blau), Wasserstoffbrücken-Akzeptor (grün).

Als Ergebnis der biologischen Untersuchung konnten zwei Verbindungen (

235, 241)

identifiziert werden, die einen vergleichbaren Einfluss auf die Hemmung der Tau-

Aggregation haben wie die potentesten Verbindungen aus dem

training set (Abb.

8.10, Abb. 8.11). Die Substanzen

229, 230, 236 und 239 sind ebenfalls als Tau-

Aggregations-Inhibitoren aktiv, weisen allerdings deutlich geringere IC

-Werte auf.

Vergleicht man die beiden aktivsten Verbindungen des Screenings, so wird deutlich,

dass Substanz

241 als Michael-Akzeptor mit großer Wahrscheinlichkeit von

Toxizitätsproblemen begleitet sein dürfte.

[287]

Als mögliche Kandidaten für eine

Wirkstoffentwicklung kommen Substanzen dieser Strukturklasse deshalb nicht in

Frage.

Bei Verbindungen mit dem Grundgerüst von Molekül

235 kann dagegen kein

Bedenklichkeitsaspekt festgestellt werden, weshalb weitere Substanzen von

Maybridge gekauft und mittels ThS-Assay auf ihr Potential als Aggregations-Inhibitor

getestet wurden. Die Ergebnisse sind der Abb. 8.12 zu entnehmen.

Die Aktivität der Ausgangsverbindung konnte von keiner der in der 2. Generation

getesteten Substanzen erreicht werden. Einige dieser Verbindungen hemmen

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