Sharp R-120DW Manual do Utilizador descarregar pdf (Página 178)

9 Synthese von Tau-Aggregations- und Depolymerisations-Inhibitoren

154

miteinander, so erkennt man, dass die Pyridinverbindungen 294-298 alle einen

erheblich höheren Wert als die Benzimidazolverbindung

321 aufzeigen.

Unter Berücksichtigung aller erwähnten Faktoren scheinen deshalb die

Benzimidazolverbindungen

321-323 die vielversprechendsten Kandidaten dieser

Generation zu sein, so dass es nahe liegt dieses Motiv als neue Leitstruktur zur

weiteren Verbesserung der Aktivität heranzuziehen.

9.4.2 Aktivitäten der Benzothiazole 387-393

Die Aktivitäten der Benzothiazole 387-393 können relativ schnell a/jointfilesconvert/340772/bgehandelt

werden. Im Gegensatz zum Benzoxazol

256, welches als Leitstruktur diente und

sowohl als Aggregations- als auch als Depolymerisations-Inhibitor eine relativ hohe

Aktivität (IC

= 2.0 µM, DC

= 3.0 µM) zeigt, besitzen die Benzothiazol-Derivate

387-393 IC

- und DC

-Werte >200 µM. Ob der Grund für diese enorme Abnahme

der Aktivität an dem veränderten Grundgerüst oder an dem veränderten

Substitutionsmuster bedingt durch die unterschiedliche Wahl der zum Aufbau

benötigten Aldehyde liegt, kann ohne weitere Untersuchungen nicht gesagt werden.

9.5 Zusammenfassung & Ausblick

Ausgehend von einer Substanzbibliothek von 200.000 Substanzen konnte durch

Anwendung des ThS-Assays bei 1266 Verbindungen eine Hemmung der Tau-

Aggregation nachgewiesen werden. Bei der Untersuchung dieser 1266 Strukturen

stellte sich heraus, dass 77 Substanzen außerdem bestehende Tau-Aggregate

wieder auflösen. Unter Verwendung des Programms CATALYST

wurde daraufhin

ein pharmakophores Modell erstellt, mit dessen Hilfe ein virtuelles Screening einer

Bibliothek von 59676 kommerziell erhältlichen Verbindungen durchgeführt werden

konnte. Ergebnis war eine Liste von 136 potentiellen neuen Wirkstoffkandidaten, von

denen willkürlich 19 Verbindungen ausgesucht und biologisch getestet wurden. Bei

zwei Substanzen konnten vielversprechende Aktivitäten festgestellt werden, wobei

allerdings eine Leitstruktur (

241) mit einem Michael-Akzeptor-Strukturfragment für

eine Wirkstoffentwicklung ausschied (Abb. 9.13).

1 2 ... 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 ... 332 333

Sem comentários

Sharp R-120DW Manual do Utilizador Página 178